(Madrid).- El cerebro, uno de nuestros órganos más valiosos y delicados, ha desarrollado herramientas para blindarse de potenciales agentes dañinos, incluyendo también las células tumorales. ¿Por qué entonces algunos tumores consiguen generar metástasis en este órgano? ¿Cómo pasa de ser un ambiente hostil para las células metastásicas a transformarse en otro muy diferente y promover, incluso, su crecimiento? Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), acaba de recibir la prestigiosa ayuda Consolidator Grant del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) para intentar entender cómo se produce este fenómeno y generar estrategias terapéuticas que, en lugar de atacar a las células cancerosas, bloqueen el estado anómalo del cerebro inducido por la metástasis, con el objetivo de que se recuperen los mecanismos de protección iniciales y la metástasis no sea viable. El proyecto, denominado ALTER-brain, ha recibido del ERC casi 2 millones de euros y durará 5 años.
Recuperar la capacidad autodefensiva del cerebro…
Entre un 10 y un 30% de todos los pacientes de cáncer desarrollan metástasis cerebral, particularmente de tumores procedentes de mama, pulmón y piel, y los casos van en aumento. Cuando las células metastásicas consiguen llegar a él, un 99% de ellas son eliminadas, al no ser capaces de adaptarse. Pero el 1% que sobrevive se las arregla para cambiar al cerebro, convirtiéndolo en un nicho protumoral que les facilite seguir creciendo. Comprender por qué sucede esto es, hoy por hoy, uno de los grandes retos en el estudio de la metástasis y la principal limitación para la mejora de los tratamientos oncológicos.
La clave podría encontrarse en el microambiente, es decir, el contexto celular en el que se desarrolla un tumor, que en los últimos tiempos está cobrando un mayor protagonismo en la investigación oncológica. Para colonizar el organismo, las células del cáncer deben ser capaces de establecer interacciones con su entorno. En el cerebro, parte del microambiente son unas células llamadas astrocitos que tienen un papel defensivo, ya que se vuelven reactivos en presencia de agentes potencialmente dañinos para aislarlos y bloquear sus posibles consecuencias negativas para este órgano vital.
El equipo de Valiente ya había demostrado que la activación de la proteína STAT3 en una subpoblación de astrocitos reactivos es clave para transformarlos y anular este papel defensivo, lo que permite que el tumor progrese. Estos astrocitos actúan como un catalizador de una transformación aún mayor que afecta a otros componentes del microambiente. El equipo consiguió trasladar estos hallazgos, publicados en Nature Medicine, a pacientes en los que redujeron las metástasis cerebrales y ampliaron significativamente la supervivencia, al administrar un compuesto que bloqueaba los astrocitos prometastásicos.
“Teóricamente cabe la posibilidad de eliminar esta subpoblación de astrocitos desde su origen y comprobar si esta estrategia permite generar cerebros inmunes a la metástasis”, explica Valiente. “Para ello, antes tenemos que estudiar la biología de estos astrocitos, dónde y cuándo se generan y cuáles son todas las piezas que reprograman su función”.
…y prevenir la formación de la metástasis cerebral
El equipo del CNIO empleará modelos animales ya establecidos para estudiar la metástasis cerebral, pero también otros nuevos en los que modificarán diferentes tipos de células cerebrales para desentrañar la lógica de esta reprogramación cerebral que favorece el proceso metastásico. Además, Valiente cuenta con una potente red de colaboradores clínicos nacionales e internacionales, entre los que se encuentran el Hospital 12 de Octubre, el Hospital Vall d’Hebron, el Instituto Catalán de Oncología, el Hospital Universitario de Turín, la Universidad Médica de Viena o el Instituto del Cáncer de Toulouse, que permitirán validar los resultados del proyecto en muestras humanas y en tejidos vivos obtenidos de neurocirugías. “Esperamos que, tal y como hemos hecho en otras ocasiones, los resultados más prometedores que obtengamos con ALTER-brain puedan ser trasladados a nuevos ensayos clínicos, siempre de la mano de los oncólogos”.
Esto supondría un paso importante, ya que los pacientes con metástasis cerebrales han estado históricamente excluidos de los ensayos clínicos debido a su mal pronóstico. Sin embargo, urge encontrar aproximaciones terapéuticas específicas para ellos, dado que la incidencia de la metástasis cerebral está en aumento y es responsable, en muchos casos, de limitar los beneficios que otros fármacos oncológicos aportan. La estrategia actual de tratar la metástasis cerebral igual que el tumor primario que las origina es insuficiente, puesto que las metástasis tienen particularidades genéticas y estrategias de supervivencia propias que las distinguen de sus tumores primarios. “Tenemos que explorar los beneficios de personalizar el tratamiento del cáncer pensando los mecanismos que emplea la metástasis para sobrevivir en diferentes órganos”, afirma Valiente.
Además de esta estrategia para tratar metástasis ya establecidas, Valiente también explorará opciones preventivas basadas en la dependencia que tienen las células tumorales de los vasos sanguíneos, que es un factor común en el proceso de diseminación tumoral pero especialmente notorio cuando se produce en el cerebro. Su equipo tratará de bloquear las interacciones que se producen entre las células cancerosas y las endoteliales -células que recubren el interior de los vasos sanguíneos-. Si lo consiguen, las células iniciadoras de la metástasis podrían serían eliminadas, por lo que los tumores secundarios no se desarrollarían. “Esta aproximación preventiva sería especialmente interesante para pacientes con determinados tipos de cáncer de pulmón, de mama o melanoma, que tienen un alto riesgo de desarrollar metástasis cerebral”, explica Valiente.
El proyecto es la continuación de más de 9 años de trabajo de Valiente en este campo. El novedoso enfoque en el estudio de la metástasis, el desarrollo de modelos animales innovadores, una potente red de colaboradores, la capacidad de traslación a la clínica y un abordaje multidisciplinar entre la investigación oncológica y la neurociencia le han valido al proyecto la ayuda que ahora le concede el ERC.
Las ayudas Consolidator Grant se otorgan a investigadores europeos en fases intermedias de su carrera, que ya han mostrado resultados prometedores y proponen llevar a cabo un proyecto de investigación de excelencia. En 2019, se han presentado 2.453 solicitudes, de las cuales aproximadamente un 12% han sido seleccionadas para financiación tras haber sido evaluadas siguiendo el criterio de la excelencia, tanto del proyecto de investigación propuesto como del investigador que lo plantea. Junto al de Valiente, han sido seleccionados otros 11 proyectos de investigadores españoles.
Mariya Gabriel, comisaria europea de Innovación, Investigación, Cultura, Educación y Juventud, ha explicado que “el conocimiento que generen estos nuevos proyectos nos permitirá comprender los retos a los que nos enfrentamos al nivel más fundamental, y podría proporcionarnos avances e innovaciones que ni siquiera hemos imaginado”.
El presidente del ERC, Jean-Pierre Bourguignon, cuyo mandato finaliza el próximo 31 de diciembre tras seis años en el cargo, ha declarado: “He tenido el inmenso privilegio de ver cómo miles de mentes brillantes de nuestro continente han recibido confianza y respaldo para llevar a cabo sus ideas más audaces. Al tratarse de investigación de frontera de alto nivel, no es sorprendente que un gran número de ellas ya hayan logrado avances que seguirán contribuyendo de manera decisiva a enfrentar los retos del futuro”.
Sobre Manuel Valiente
Manuel Valiente (Zaragoza, 1980) es licenciado en Medicina Veterinaria (2003, Universidad de Zaragoza). Su interés en el sistema nervioso central lo llevó a obtener un doctorado en Neurociencias (Instituto de Neurociencias, Alicante, 2009) trabajando en el laboratorio de Oscar Marín. Durante su Doctorado, desarrolló varios proyectos de investigación estudiando la migración de precursores neuronales durante el desarrollo de la corteza cerebral. Para ampliar sus conocimientos científicos en el área del sistema nervioso central, Manuel se incorporó al laboratorio de Joan Massagué (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, 2010), donde comienza su investigación en la biología de la metástasis cerebral. Sus descubrimientos generaron importantes publicaciones científicas, patentes y sentaron la base para un ensayo clínico.
Valiente estableció el Grupo de Metástasis Cerebrales en el CNIO en 2015. Sus objetivos incluyen la identificación de nuevos mediadores, ya sea en las mismas células tumorales o en el microambiente que la rodea, el desarrollo de mejores modelos para su estudio y mejoras en tratamientos ya existentes u otros totalmente nuevos. Su equipo es pionero en estudiar la relación entre la metástasis y su microambiente con el objetivo de encontrar nuevas estrategias terapéuticas.
Por sus contribuciones, Manuel Valiente ha recibido importantes reconocimientos, como el nombramiento en 2018 como EMBO Young Investigator (EMBO YIP). Es miembro de los Comités Científicos de la Asociación Europea de Neurooncología (EANO) y de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer (AACR) y evaluador de agencias de investigación nacionales e internacionales.
