En el cuerpo, lo que hace posible que todo funcione es el trabajo de infinidad de proteínas: nanomáquinas moleculares que configuran un complejo engranaje en constante movimiento dentro de cada célula. Ahora se puede visualizar estas nanomáquinas en acción. Esto ayuda a entender como nunca antes procesos fundamentales, como la fabricación de anticuerpos o la reparación de lesiones en el ADN. Se abren así vías a diseñar fármacos más precisos, buscar nuevos antibióticos o crear nuevos y mejores métodos de edición genética.
“En este campo la gente está haciendo cosas increíbles”, resume Óscar Llorca, director del programa de Biología Estructural del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
Junto con Eva Nogales, de la Universidad de California en Berkeley (EE.UU.), y Rafael Fernández Leiro, también del CNIO, Llorca ha co-organizado la conferencia CNIO-CaixaResearch Frontiers Meeting Machines acting on DNA and RNA, que ha reunido en el CNIO a una veintena de personas de Estados Unidos, Europa y China para exponer los últimos resultados en biología estructural. El congreso ha contado con el apoyo de la Fundación La Caixa.
Nogales: “Ver esta complejidad transforma nuestra comprensión de los procesos celulares”
La biología estructural se ocupa de determinar la estructura tridimensional, la forma, de las proteínas. Las proteínas interactúan encajando unas con otras, como en un complejo y minúsculo puzzle 3-D que además es dinámico, y por eso comprender su forma es uno de los grandes retos de la biología. Hasta hace poco se avanzaba muy despacio en esta área porque había que obtener cristales de las proteínas, un proceso lento y farragoso. Ahora, en cambio, se avanza “a pasos agigantados”, dicen los organizadores.
“Con el conocimiento que ya tenemos, y gracias a la potencia de las técnicas que utilizamos, podemos estudiar sistemas más complejos y con un detalle impensable hace diez años”, asegura Nogales.
“Ahora vemos no solo la estructura de las proteínas, sino además cómo cambia; empezamos a poder visualizar una película completa. Las estructuras cuentan una historia: hay personajes que vienen, que van, que se mueven, que interaccionan, que se separan… Ver esa complejidad está transformando nuestra comprensión de los procesos celulares”.
“Vamos a por todas, explorando qué podemos hacer”
En la última década una técnica de microscopía, la criomicroscopía electrónica, ha permitido determinar las estructuras tridimensionales de un gran número de proteínas y complejos de proteínas con gran detalle y sin necesidad de cristalizar. Más recientemente, los avances en computación y la inteligencia artificial están permitiendo acelerar aún más la generación de nuevo conocimiento.
Como explica Nogales, “estamos utilizando sin miedo técnicas ya maduras, vamos a por todas, explorando qué podemos hacer. Lo que está todavía en desarrollo es esa parte dinámica. Cada vez que ves una de estas películas es muy inspirador, porque alguien ha conseguido ese hito en el sistema que estudia y piensas: ahora podría yo utilizarlo en el mío”.
Nogales se refiere al estudio de la gran variedad de ‘maquinarias’ moleculares que llevan a cabo la multitud de tareas de la vida de la célula: “Los complejos biológicos funcionan basándose en una serie de leyes iguales en todos los organismos; son los mismos principios físicos y químicos, las mismas normas de evolución, así que aprender sobre un sistema da ideas sobre cómo puede funcionar en otro. Los sistemas pueden ser diferentes, pero no son alienígenas”.
Las proteínas-máquinas que leen la información genética
Un tema central en el congreso fue la maquinaria molecular que interactúa con el ADN. Cada una de las células del organismo contiene moléculas de ADN que almacenan información genética, y que es la que dirige el funcionamiento de la célula. El ADN es por tanto un manual de instrucciones que centenares de proteínas, trabajando como diminutas máquinas moleculares, traducen a acciones biológicas.
El ADN se copia en moléculas de ARN mensajero (ARNm) para poder usar las instrucciones sin tocar el original; estos ARNs deben ser cortados y reorganizados, y su información leída. El ADN mismo debe ser duplicado antes de la división celular. Investigar el funcionamiento de las proteínas que se ocupan de estos procesos es un área candente de la ciencia actual.
Cómo se copia la información epigenética, las marcas del estilo de vida
Uno de los avances presentados se refirió al ensamblaje de las marcas epigenéticas, señales bioquímicas que se añaden a los genes para regular su actividad y que cambian en función del ambiente, como la dieta y el estilo de vida.
Alessandro Costa, del Crick Institute, en Londres, abordó un problema del todo nuevo, cómo se transfiere la información epigenética al nuevo ADN cuando la célula se divide.
Lo explica Fernández-Leiro: “El ADN tiene la estructura de la famosa doble hélice, que además se pliega en estructuras más complejas; cuando se copia el ADN todo se tiene que desensamblar, y volver a montar de nuevo en las moléculas de ADN ‘hijas’. En este proceso estamos copiando la información genética, y eso lo entendemos bastante bien ya. Pero cómo se transfiere la información epigenética al nuevo DNA, no se conoce en detalle”.
Se trata, en la práctica, de entender en profundidad cómo a lo largo de la vida el organismo reacciona a su entorno.
La inmensa diversidad de los anticuerpos
Varios investigadores hablaron sobre cómo se genera la variabilidad de los anticuerpos. La célula debe ser capaz de producir aleatoriamente infinidad de anticuerpos distintos, para poder detectar cualquier enemigo, y para Llorca, “ha sido realmente impresionante y emocionante ver los enormes avances en la comprensión de estos procesos a nivel molecular, presentados en las charlas de Wei Yang, de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, y Yuan He, de la Universidad Johns Hopkins en EE.UU”.
“Se necesita generar anticuerpos capaces de reconocer y neutralizar casi cualquier agente invasor, sin haberlo visto antes”, explica. “La célula resuelve este problema diseñando anticuerpos que se construyen como un lego, ensamblando de diferentes maneras un número de piezas pequeñas. Así consigue generar un enorme repertorio de combinaciones distintas, que dan lugar a una gran variabilidad de anticuerpos preparados para reconocer casi cualquier agente. Parte de la maquinaria que se encarga de ensamblar estas piezas es la misma que repara roturas en el ADN.
Nuevos fármacos
Una de las aplicaciones inmediatas de los avances en biología estructural es el diseño de nuevos fármacos. Lo explica Nogales: “El conocimiento de la estructura guía desde hace tiempo la creación de fármacos, pero ahora nuestras técnicas son mucho más potentes, y nos permiten tener como dianas farmacológicas sistemas complejos que antes era muy difícil de visualizar”.
Es decir, “ahora tengo una visión de la forma del complejo de proteínas, de su química, y puedo entender cómo una mutación la cambia y la impide funcionar como máquina molecular”, añade Nogales. “Puedo ver qué agujeros de cerradura existen en esa molécula, para así diseñar una llave que la abra, la rompa o la cambie. Eso tiene que ver con el desarrollo de fármacos”. En el congreso se presentaron ejemplos de posibles nuevos antibióticos.
Eva Nogales es pionera en el uso de la crio-microscopía electrónica para desvelar cómo ocurre la transcripción génica. En 2023 recibió el premio Shaw de Ciencias de la Vida y Medicina por su investigación en cómo se inicia la transcripción de la información escrita en los genes. Acaba de ser elegida para formar parte de la Royal Society.
Llorca, que dirige el grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el DNA del CNIO, habló de uno de sus últimos trabajos, el descubrimiento del mecanismo que ayuda a virus como el de la viruela del mono a bloquear y burlar un sistema humano de defensa celular. Su grupo también ha publicado la primera ‘película’ a escala atómica de microtúbulos en construcción, un proceso clave para la división celular .
Fernández-Leiro, jefe junior del grupo de Integridad genómica y Biología Estructural del CNIO, se centró en la replicación del ADN mitocondrial, un proceso diferente de la copia del ADN nuclear y sobre el que se sabe muy poco.
Los tres organizadores han destacado el papel de los jóvenes investigadores en el congreso: “Ha sido esencial la contribución de los estudiantes de doctorado y postdoctorales, verles presentar su trabajo es inspirador, da nueva energía”, dice Nogales.
Los CNIO-CaixaResearch Frontiers Meetings son conferencias internacionales de gran prestigio sobre aspectos candentes de la investigación del cáncer. En ellos, una veintena de conferenciantes invitados procedentes de todo el mundo presentan sus hallazgos más recientes. Participan además otro centenar de expertos seleccionados por el interés de sus aportaciones en forma de pósters o presentaciones breves.
