El Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha marcado un hito en la medicina tras demostrar por primera vez que la tecnología de activación génica por CRISPR (CRISPRa) puede emplearse con éxito para revertir alteraciones eléctricas en el corazón en un modelo de ratón con mutaciones en el gen FLNC. Los resultados, publicados en European Heart Journal y presentados en el Congreso Europeo de Cardiología celebrado en Madrid, suponen un antes y un después en la búsqueda de terapias para enfermedades cardiacas de origen genético.
Un reto para la ciencia cardiovascular
Hasta ahora, las variantes de truncamiento en el gen Filamina C (FLNC), conocidas como FLNCtv, carecían de tratamiento específico. Estas mutaciones, que reducen la producción de la proteína Filamina C, están vinculadas a dos patologías graves: miocardiopatía dilatada genética y miocardiopatía ventricular izquierda no dilatada. Ambas elevan drásticamente el riesgo de arritmias malignas y muerte súbita.
Las terapias convencionales se habían limitado a tratamientos generales de la insuficiencia cardiaca y al uso de desfibriladores implantables. La llegada de CRISPRa ofrece una nueva estrategia con un enfoque mucho más preciso.
El modelo de ratón y la solución CRISPRa
El equipo internacional liderado por el CNIC, con la colaboración del Hospital Universitario Puerta de Hierro y la Universidad de California en San Diego, desarrolló un modelo animal portador de la mutación FLNC. Dicho modelo reproducía las alteraciones eléctricas observadas en pacientes humanos, incluyendo una elevada susceptibilidad a arritmias inducidas por fármacos.
Para restaurar la función del gen, los investigadores diseñaron un sistema de terapia génica basado en CRISPRa empaquetado en un virus adenoasociado cardiotrópico (AAVMYO). El doctor Rodrigo Cañas Álvaro, primer autor del estudio, explicó que este método “no corta el ADN, sino que utiliza una proteína del sistema CRISPR sin actividad enzimática unida a un activador transcripcional para activar el promotor de FLNC y así lograr aumentar la producción de Filamina en el corazón”.
Los resultados fueron contundentes: tras la administración del vector en ratones adultos, los niveles de ARN y proteína de FLNC se normalizaron hasta equipararse a los de animales sanos. Además, los electrocardiogramas mostraron la recuperación de la amplitud del QRS y, lo más relevante, la desaparición completa de las arritmias inducidas.
Declaraciones de los investigadores
El doctor Enrique Lara-Pezzi, director del estudio e investigador del CNIC y CIBERCV, subrayó la importancia del hallazgo:
“Este trabajo demuestra por primera vez que la activación génica mediante CRISPRa puede revertir manifestaciones de una miocardiopatía hereditaria en un modelo animal. Nuestros resultados sugieren que incluso cuando la enfermedad ya se ha iniciado, es posible restaurar la función eléctrica del corazón a través de un enfoque dirigido”.
Por su parte, el doctor Pablo García-Pavía, jefe de la Unidad de Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro, recalcó el alcance de la investigación: “La investigación establece un precedente para el desarrollo de terapias CRISPRa-AAV aplicables no solo a mutaciones de FLNC, sino también a otros trastornos cardíacos en los que hay una producción insuficiente de proteínas esenciales y que no podían intentar curarse mediante terapia génica convencional”.
Financiación y respaldo institucional
El estudio ha contado con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y el European Innovation Council de la Unión Europea. Este respaldo institucional refleja la trascendencia de una investigación que podría abrir nuevas vías para la medicina de precisión aplicada a patologías cardiacas hereditarias.
Gráfico: Esquema del tratamiento con CRISPRa en FLNC
Tabla: Resultados en ratones tratados con CRISPRa
| Parámetro | Ratones mutantes sin tratar | Ratones tratados con CRISPRa | Ratones sanos |
| Niveles de ARN FLNC | Bajos | Normalizados | Normales |
| Producción de proteína Filamina C | Reducida | Recuperada | Normal |
| Amplitud del QRS (ECG) | Disminuida | Normalizada | Normal |
| Arritmias inducidas por flecainida | Presentes | Eliminadas | Ausentes |
El papel del CNIC
El CNIC, dependiente del Instituto de Salud Carlos III y dirigido por el Dr. Valentín Fuster, es uno de los centros de referencia internacional en investigación cardiovascular. Reconocido como Centro de Excelencia Severo Ochoa, combina financiación pública y privada, y cuenta con la colaboración de once de las principales empresas españolas.
Este modelo de gestión ha permitido impulsar proyectos de alto impacto, como el que hoy coloca a la ciencia española en el centro del escenario internacional.
Una puerta abierta a nuevas terapias
Aunque el estudio se encuentra todavía en fase experimental y los resultados proceden de modelos animales, la evidencia obtenida sugiere que CRISPRa podría convertirse en un tratamiento revolucionario para miles de pacientes que actualmente carecen de opciones específicas.
La combinación de innovación científica, colaboración internacional y respaldo institucional convierte este avance en una esperanza tangible para el futuro de la medicina cardiovascular.
