Una investigación internacional en la que participan científicos del CIMA Universidad de Navarra, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC) y el Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), en Francia, ha permitido identificar los mecanismos de funcionamiento de CONCR, un ARN largo no codificante que desempeña un papel relevante en la división celular.
Los resultados del trabajo, publicados en la revista científica Molecular Cell, aportan información sobre una clase de moléculas cuyo funcionamiento continúa planteando numerosas incógnitas para la biología molecular. En concreto, los investigadores han estudiado la estructura tridimensional de CONCR y la manera en la que esta permite que el ARN desempeñe su función dentro de la célula.
Durante años, buena parte de la atención de la biología se ha centrado en las proteínas, consideradas las principales ejecutoras de las funciones celulares. Sin embargo, el estudio de los llamados ARN largos no codificantes, también conocidos como lncRNAs, ha abierto un nuevo campo de investigación. Estas moléculas no producen proteínas, pero participan en procesos esenciales para la vida de las células y se ha observado que pueden desempeñar un papel relevante en el cáncer.
Su aparición en el campo de la investigación ha puesto también de manifiesto una laguna en el conocimiento científico. Los firmantes del estudio señalan que se entiende “razonablemente bien” cómo desarrollan las proteínas sus funciones dentro de las células, mientras que los mecanismos mediante los que actúan los ARN largos no codificantes siguen siendo mucho menos conocidos.
Un desafío de la biología molecular
“Comprender cómo funcionan los ARN largos no codificantes o lncRNAs es uno de los grandes desafíos de la biología molecular actual, y podría abrir nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas contra enfermedades como el cáncer”, explica Óscar Llorca, director del programa de Biología Estructural del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.
El interés por estas moléculas está relacionado también con los avances producidos a partir de la secuenciación del genoma humano. Durante muchos años se consideró que una de las principales funciones del ADN era albergar las instrucciones necesarias para fabricar proteínas. Sin embargo, los proyectos de secuenciación desarrollados a principios de la década de 2000 mostraron que menos del 2% del ADN humano codifica proteínas.
Una parte importante del ADN restante produce moléculas de ARN que no terminan convirtiéndose en proteínas. Entre ellas se encuentran los ARN largos no codificantes. Aunque solo una parte de estas moléculas ha sido estudiada en profundidad, las investigaciones realizadas hasta ahora han permitido observar que pueden funcionar como reguladores moleculares de diferentes procesos celulares y que tienen capacidad para interactuar con el ADN, con otros ARN y con proteínas.
El problema es que todavía quedan cuestiones fundamentales por resolver sobre su forma de actuar.
“A pesar de su enorme importancia, la forma precisa en la que actúan sigue siendo un misterio”, señala Maite Huarte, directora de la División de Medicina de ADN y ARN del CIMA Universidad de Navarra y codirectora del trabajo.
La relación de los ARN largos no codificantes con el cáncer
Las investigaciones desarrolladas en este campo han permitido comprobar que numerosos ARN largos no codificantes se encuentran alterados en el cáncer. Su comportamiento, no obstante, no es siempre el mismo.
Algunos de estos ARN favorecen el crecimiento tumoral, la proliferación de las células o la formación de metástasis. Otros desempeñan la función contraria y actúan como supresores tumorales. Además, muchos están siendo estudiados como posibles biomarcadores para contribuir al diagnóstico y al pronóstico de la enfermedad.
En este contexto, los grupos del CNIO, CNB-CSIC, CNRS y CIMA centraron su investigación en CONCR, un ARN largo no codificante que había sido identificado previamente por el grupo de Maite Huarte en el CIMA.
CONCR desempeña un papel principal en dos procesos celulares: la replicación del ADN y el mantenimiento de la estructura de los cromosomas. El nuevo trabajo ha permitido avanzar en la comprensión de la manera en que esta molécula desarrolla esas funciones.
Una arquitectura modular detrás del funcionamiento de CONCR
Uno de los principales resultados de la investigación es que CONCR actúa gracias a su estructura tridimensional.
“CONCR tiene partes rígidas con una forma tridimensional definida que se conectan por otras zonas del ARN mucho más flexibles”, explica Fernando Moreno-Herrero, director del grupo de Biofísica Molecular del CNB-CSIC.
A partir de los resultados obtenidos, los investigadores proponen que esta denominada arquitectura modular, formada por elementos con características diferenciadas, puede encontrarse en la base del funcionamiento de los ARN largos no codificantes en general.
El estudio ha permitido además identificar uno de los módulos estructurales relacionados directamente con la actividad de CONCR.
“Este concepto puede ayudar a descifrar la función de muchos otros lncRNAs. En concreto, hemos conseguido identificar uno de estos módulos estructurales como responsable de la actividad del ARN, al unirse a la proteína DDX11”, explica Isabel Chillón, investigadora del Centre National de la Recherche Scientifique, en Francia.
La investigación incluyó también la realización de mutaciones en el ARN. Los científicos modificaron la secuencia de nucleótidos manteniendo, al mismo tiempo, la estructura de la molécula. Según los resultados del estudio, este procedimiento permitió comprobar que el elemento fundamental para determinar la función de CONCR es su estructura y no la composición exacta de sus nucleótidos.
Los datos obtenidos apuntan así a que estos ARN largos pueden organizarse mediante módulos con estructuras específicas que les permiten unirse a proteínas y regular sus funciones.
Comprender los lncRNAs para avanzar hacia nuevas estrategias terapéuticas
La investigación sobre el funcionamiento de los ARN largos no codificantes tiene también implicaciones para el estudio de posibles aplicaciones clínicas futuras. Los autores señalan en Molecular Cell que estas moléculas desempeñan funciones importantes tanto en procesos fisiológicos como patológicos.
“Los lncRNAs desempeñan funciones cruciales en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos, y están emergiendo como prometedoras dianas diagnósticas y terapéuticas”, indican los autores del trabajo.
Sin embargo, los investigadores advierten de que las incógnitas existentes sobre sus mecanismos moleculares continúan limitando la posibilidad de trasladar el conocimiento de la biología de estos ARN a la práctica clínica. Por este motivo, consideran que aclarar cómo desarrollan sus funciones puede abrir la puerta a nuevas estrategias terapéuticas.
El estudio sobre CONCR ofrece una aproximación a esa cuestión al relacionar directamente su actividad con su organización estructural y con su capacidad para interactuar con la proteína DDX11. El trabajo plantea además que este modelo basado en una arquitectura modular podría contribuir a estudiar el funcionamiento de otros ARN largos no codificantes.
