Una investigación desarrollada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) sobre un cáncer raro ha terminado respondiendo una de las grandes preguntas de la biología: qué mecanismos hacen que el ser humano envejezca. El hallazgo, fruto de una colaboración internacional en la que participan investigadores de ocho países, ha permitido describir un nuevo tipo de progeria —un síndrome de envejecimiento acelerado— denominado Heyn-Sproul-Jackson (HESJAS) y demostrar que la metilación del ADN desempeña un papel causal en el proceso de envejecimiento. Los resultados han sido publicados en la revista científica Nature Genetics.
El descubrimiento tiene su origen en las investigaciones que desde hace años desarrolla el grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, liderado por Mercedes Robledo, referente internacional en el estudio del paraganglioma y su subtipo, el feocromocitoma. Lo que comenzó como la búsqueda de alteraciones genéticas responsables de este tumor raro ha terminado ofreciendo información clave sobre un proceso biológico que afecta a toda la población.
Alberto Cascón y María Currás, investigadores del CNIO, reconocen que el resultado ha supuesto una sorpresa incluso para ellos. Sus estudios no estaban dirigidos a investigar el envejecimiento, sino un cáncer poco frecuente, pero la investigación acabó conduciendo a una cuestión fundamental de la biología.
La emoción de ambos científicos queda reflejada en la nota de prensa al señalar que la ciencia les ha proporcionado una sorpresa «muy bonita», fruto de la generación de conocimiento que surge de la investigación básica.
Tres décadas investigando un tumor raro
El grupo del CNIO lleva cerca de treinta años analizando las alteraciones genéticas responsables del paraganglioma, un tumor del que algo más de un tercio de los casos tiene origen hereditario. La identificación de las mutaciones responsables permite detectar precozmente el riesgo en familiares de los pacientes e intervenir antes de que aparezca la enfermedad.
Según explica el CNIO, la supervivencia de los paragangliomas benignos detectados de forma temprana alcanza casi el 95%, mientras que el pronóstico empeora cuando el cáncer progresa. Hasta el momento se conocen cerca de una veintena de genes implicados en este tumor, cinco de ellos identificados por el propio grupo de investigación del centro. Además, los investigadores disponen de una base de datos con más de 1.500 pacientes procedentes de todo el mundo, considerada una herramienta de enorme valor científico.
«Cada uno es una familia con su historia», explican Alberto Cascón y María Currás al referirse a los pacientes incluidos en esta base de datos internacional.
Una mutación detectada en un paciente cambió el rumbo de la investigación
El punto de inflexión llegó en 2018, cuando Alberto Cascón, María Currás y Mercedes Robledo identificaron en uno de sus pacientes una alteración genética poco habitual asociada al paraganglioma. Aquella mutación fue descrita en una publicación científica.
De forma paralela, un equipo de la Universidad de Edimburgo encontró exactamente la misma alteración genética en otro paciente, aunque vinculada a una enfermedad completamente distinta. Ese hallazgo propició el contacto entre ambos grupos de investigación y dio inicio a una colaboración internacional que fue creciendo con la incorporación de equipos científicos de otros países.
«Fue el principio de una colaboración a la que se han ido sumando grupos en otros países, cada uno con sus pacientes», explica Alberto Cascón. Según el investigador, esa cooperación permitió crear una red internacional centrada en descubrir el origen de enfermedades raras.
El nuevo síndrome HESJAS acelera el envejecimiento biológico
El resultado de esa colaboración ha sido la identificación de un nuevo síndrome de progeria denominado Heyn-Sproul-Jackson (HESJAS), nombre elegido por el grupo de la Universidad de Edimburgo que ha liderado el trabajo internacional.
Los investigadores observaron que las personas afectadas por este síndrome acumulan las marcas de metilación del ADN propias del envejecimiento a un ritmo mucho más rápido que el habitual. Como consecuencia, los signos asociados a la edad aparecen de forma prematura.
Entre las alteraciones descritas figuran una pérdida anticipada de la capacidad de regeneración de los tejidos, una disminución en la producción de células sanguíneas que incrementa la susceptibilidad a infecciones, así como la aparición precoz de osteoporosis y caída del cabello. Además, en un modelo experimental de ratón con esta progeria también se detectaron cambios metabólicos relacionados con la diabetes y el colesterol elevado.
La metilación del ADN, señalada como causa del envejecimiento
Uno de los principales avances científicos del estudio reside en la relación entre la metilación del ADN y el envejecimiento.
A lo largo de la vida, el ADN incorpora modificaciones químicas, entre ellas la metilación, consistente en la adición de grupos metilo. Estas marcas aumentan con la edad y constituyen la base de los llamados relojes epigenéticos, herramientas capaces de estimar la edad biológica de una persona.
Sin embargo, hasta ahora no se había podido demostrar si la metilación era simplemente una consecuencia del envejecimiento o si participaba directamente en él.
De acuerdo con los autores del estudio publicado en Nature Genetics, el análisis del síndrome HESJAS aporta la primera evidencia de que estas alteraciones epigenéticas constituyen una causa del envejecimiento.
El estudio continuará explorando si estos cambios pueden revertirse
Tras la publicación del trabajo, el grupo de la Universidad de Edimburgo, dirigido por Andrew Jackson, centrará sus investigaciones en estudiar la relación entre la metilación del ADN y la capacidad de regeneración de los tejidos con el objetivo de comprobar si es posible revertir estos cambios.
Por su parte, el grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO continuará investigando el paraganglioma, el tumor raro que dio origen a este descubrimiento científico.
La investigación en enfermedades raras con impacto para toda la sociedad
Para Alberto Cascón y María Currás, el estudio constituye un ejemplo del valor que tiene la investigación en enfermedades poco frecuentes más allá de los propios pacientes afectados.
«Este es un ejemplo de cómo la curiosidad por saber más, y el esfuerzo por resolver problemas que parecen afectar a pocas personas, como las enfermedades raras, al final nos beneficia a todos», destacan ambos investigadores.
En la misma línea, los científicos subrayan que «es un ejemplo precioso de cómo la investigación en dos enfermedades raras, en principio no relacionadas y que afectan a pocas personas, nos beneficia a todos», al poner de manifiesto cómo el estudio de patologías muy poco frecuentes puede acabar ofreciendo respuestas a cuestiones fundamentales para toda la población.
El trabajo publicado en Nature Genetics reúne a 76 investigadores pertenecientes a instituciones del Reino Unido, España, Francia, México, Noruega, Estados Unidos, Nueva Zelanda y Polonia. En España participan, además del CNIO, el CSIC, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Instituto de Parasitología y Biomedicina «López-Neyra» (IPBLN-CSIC).
