La enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. Aunque la mayor esperanza de vida de la población femenina explica parte de esta diferencia, la comunidad científica lleva años investigando si existen también factores biológicos que incrementen esa vulnerabilidad. Un estudio liderado por el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), aporta ahora nuevas evidencias en esa dirección al identificar una vía del sistema inmunitario cuya activación es más intensa en mujeres con alzhéimer. Los resultados, publicados en la revista Journal of Neuroinflammation, plantean además nuevas perspectivas para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas centradas en la modulación de esta respuesta inmunitaria.
La investigación se centra en la denominada señalización por interferón, un mecanismo esencial del sistema inmunitario cuya función principal consiste en proteger al organismo frente a infecciones víricas. Sin embargo, cuando esta respuesta permanece activada durante largos periodos de tiempo puede favorecer procesos inflamatorios que resultan perjudiciales para el tejido cerebral. Precisamente esa activación sostenida es la que el equipo investigador ha detectado con mayor intensidad en mujeres afectadas por la enfermedad de Alzheimer.
Según explica el investigador del CSIC en el Instituto de Neurociencias y director del estudio, José P. López-Atalaya, los resultados permiten avanzar en la comprensión de una diferencia que hasta ahora carecía de una explicación biológica clara. «Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con alzhéimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva», afirma el investigador.
Para alcanzar estas conclusiones, el equipo analizó muestras de tejido cerebral post mortem de personas con enfermedad de Alzheimer. El análisis reveló que los genes relacionados con la respuesta por interferón presentaban una activación significativamente mayor en mujeres que en hombres, incluso cuando ambos grupos mostraban un grado similar de afectación cerebral. Este hallazgo permitió plantear la hipótesis de que la diferencia observada no estaría únicamente relacionada con la evolución de la enfermedad, sino también con mecanismos biológicos específicos asociados al sexo.
Los investigadores contrastaron posteriormente estos resultados utilizando un modelo animal de la enfermedad. En él observaron que las hembras desarrollaban una respuesta por interferón más intensa que los machos y, al mismo tiempo, presentaban una mayor inflamación cerebral y alteraciones en distintos marcadores relacionados con el daño neuronal. Estos datos reforzaron la consistencia de las observaciones obtenidas en tejido humano.
El estudio incorporó además herramientas de análisis transcriptómico y técnicas de secuenciación de ARN de célula única, lo que permitió localizar uno de los principales focos donde se activa esta respuesta inmunitaria: la microglía. Estas células constituyen el principal sistema de defensa inmunológica del cerebro y desempeñan un papel fundamental en la protección del sistema nervioso. Sin embargo, cuando permanecen activadas de forma prolongada pueden favorecer procesos inflamatorios capaces de alterar la función neuronal y acelerar el deterioro asociado a enfermedades neurodegenerativas.
La primera autora del trabajo, Verónica López López, destaca la relevancia de este hallazgo para comprender mejor la evolución del alzhéimer. «Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer», señala la investigadora.
Más allá de identificar la existencia de esta respuesta inmunitaria diferenciada, el equipo quiso determinar si la activación del interferón era únicamente una consecuencia del avance de la enfermedad o si, por el contrario, participaba activamente en su desarrollo. Para ello diseñó diferentes modelos experimentales en los que comprobó que la activación de esta vía era suficiente para desencadenar alteraciones características del alzhéimer, entre ellas procesos inflamatorios cerebrales y modificaciones en circuitos neuronales vinculados con la memoria.
Los experimentos fueron un paso más allá al potenciar específicamente esta respuesta en la microglía. En esas condiciones, los investigadores observaron un agravamiento tanto de los cambios neuroinflamatorios como de las alteraciones relacionadas con la neurodegeneración. En sentido contrario, el bloqueo farmacológico de la proteína STING, un componente clave para la activación del interferón, permitió reducir la neuroinflamación, disminuir diversas alteraciones neuropatológicas y mejorar el rendimiento en pruebas de memoria espacial realizadas con hembras del modelo experimental de alzhéimer.
Pese a estos resultados, los autores subrayan que las conclusiones proceden principalmente de investigaciones desarrolladas en modelos animales, por lo que consideran necesario realizar nuevos estudios clínicos antes de valorar una posible aplicación en pacientes. En este sentido, el trabajo no plantea todavía un tratamiento disponible, sino que identifica una posible diana terapéutica que deberá ser evaluada en futuras investigaciones.
En palabras de López-Atalaya, «estos resultados apoyan la idea de que la modulación farmacológica de la señalización por interferón podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en la enfermedad de Alzheimer». El investigador insiste así en el potencial de esta línea de investigación, aunque siempre dentro de un proceso científico que requerirá nuevas validaciones antes de su posible traslado a la práctica clínica.
Los resultados también ponen de relieve la importancia de incorporar el sexo como una variable biológica en la investigación biomédica. Las diferencias observadas entre hombres y mujeres en la activación de la respuesta inmunitaria sugieren que determinados mecanismos implicados en la aparición o progresión del alzhéimer podrían no ser idénticos en ambos sexos. Esta consideración podría resultar relevante tanto para comprender mejor la enfermedad como para diseñar estrategias terapéuticas más específicas en el futuro.
En el estudio han participado también los investigadores del Instituto de Neurociencias José Vicente Sánchez Mut y Ángel Barco, junto al grupo dirigido por Albert Giralt, de la Universitat de Barcelona, y el investigador José Luis Venero, de la Universidad de Sevilla y del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). El trabajo ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH), el programa PROMETEO de la Generalitat Valenciana, la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno, la Fundación Ramón Areces, la Fundación «la Caixa» y la Fundación Pasqual Maragall.
Con este estudio, los investigadores aportan nuevas evidencias sobre el papel que puede desempeñar la respuesta inmunitaria en la enfermedad de Alzheimer y abren una nueva línea de trabajo centrada en comprender por qué las mujeres presentan una mayor incidencia de esta patología. Aunque todavía será necesario confirmar estos hallazgos en estudios clínicos, la investigación contribuye a ampliar el conocimiento sobre los mecanismos biológicos implicados en una de las enfermedades neurodegenerativas con mayor impacto sanitario y social.
